Des scientifiques de Singapour découvrent des cellules cancéreuses du foie humain se faisant passer pour des cellules fœtales

16

Une équipe de chercheurs et cliniciens-scientifiques du Genome Institute of Singapore (GIS) de A * STAR, du Singapore Immunology Network (SIgN), du National Cancer Center Singapore (NCCS) et du KK Women’s and Children’s Hospital (KKH), a identifié un  » reprogrammation «fœtale» de l’écosystème tumoral dans le carcinome hépatocellulaire humain (CHC). Cette étude a tiré parti de la plate-forme établie par le programme phare de recherche translationnelle et clinique (TCR) du Conseil national de la recherche médicale (NMRC) sur le cancer du foie et a récemment été publiée dans Cell le 24 septembre 2020.

Le CHC, ou cancer primitif du foie, est le sixième cancer le plus répandu dans le monde et la deuxième cause de décès par cancer dans le monde. On estime qu’environ 80% de tous les CHC se trouvent en Asie. Les tumeurs représentent un écosystème complexe de divers types de cellules qui présentent une hétérogénéité et une plasticité moléculaires et fonctionnelles. Des études antérieures ont noté les similitudes entre le développement embryonnaire et les tumeurs, en particulier dans l’expression d’antigènes de type fœtal dans les cancers. Plus particulièrement, l’alpha-foetoprotéine (AFP) est l’une des principales protéines onco-fœtales trouvées élevées dans plus de 80% des CHC, en particulier chez ceux dont les types de cellules mal différenciées sont cliniquement plus agressifs. Le système immunitaire fœtal et le système placentaire-fœtal sont connus pour être largement immunologiquement tolérants, permettant leur coexistence au sein de la mère jusqu’à la naissance. Il a longtemps été suggéré que les cancers peuvent avoir des mécanismes similaires pour éviter le rejet par l’organisme. Alors qu’il est connu que le CHC peut subir une reprogrammation onco-fœtale, la relation entre le CHC et son micro-environnement n’a pas été examinée en détail.

Dans cette étude comparative, les chercheurs ont cartographié environ 200 000 cellules individuelles du foie humain à travers la chronologie du développement fœtal au cancer du foie en phase terminale. Cela a conduit à la découverte de deux nouveaux types de cellules associées au fœtus dans l’écosystème tumoral du CHC. Plus précisément, l’équipe a identifié la réapparition de cellules endothéliales de type fœtal responsables de l’apport sanguin et de macrophages de type fœtal, un type de cellule immunitaire qui sert de première ligne de défense du corps contre les agents pathogènes, mais qui sont également associés à l’homéostasie tissulaire.

Les chercheurs ont découvert que pendant le développement du foie fœtal (un processus qui partage de nombreuses caractéristiques généralement associées à la croissance du cancer), ces types de cellules (endothéliales fœtales et macrophages) aident à la croissance des organes et protègent les tissus contre le propre système immunitaire du corps. L’équipe a identifié l’activation séquentielle des voies de signalisation VEGF et Notch qui a conduit à une reprogrammation fœtale des cellules endothéliales et des macrophages. Surtout, les auteurs ont montré que ces voies de signalisation sont activées pendant la croissance du foie fœtal, et désactivées par la suite, mais sont réactivées pendant le développement du cancer du foie.

Une cellule cancéreuse en division active d’abord la voie du VEGF dans les cellules endothéliales, qui à leur tour communiquent avec les macrophages dans les tumeurs via des interactions Notch-Delta. Le programme de type fœtal dans les tumeurs permet une croissance incontrôlée et une protection contre le système immunitaire. Cette étude fournit des informations sans précédent et fondamentales sur les processus qui stimulent le développement du cancer et peut fournir de nouvelles stratégies thérapeutiques pour réactiver le système immunitaire dans la lutte contre le cancer.

Le Dr Ramanuj DasGupta, biologiste du cancer et chef de groupe principal au SIG, et auteur principal correspondant de l’étude, a déclaré: «Notre recherche souligne une compréhension fondamentale de la façon dont les processus de développement précoces peuvent être détournés par les cancers afin de faciliter leur propre croissance, et échapper à la surveillance immunitaire. Cette étude ouvre également des possibilités intéressantes pour la découverte de biomarqueurs et de nouvelles cibles thérapeutiques associées aux cellules non malignes, en particulier dans le cadre de l’immunothérapie combinatoire avec des médicaments anti-angiogéniques. Plus important encore, il met en évidence le pouvoir de scientifiques et de cliniciens partageant les mêmes idées qui se réunissent pour résoudre de gros problèmes. Je suis absolument ravi de travailler avec cette équipe de rêve composée de scientifiques et de cliniciens exceptionnels.

Le Dr Ankur Sharma, chercheur scientifique au GIS, le premier auteur et co-correspondant de l’étude, a déclaré: «Nos recherches fournissent des informations sur les mondes miroirs de l’écosystème fœtal et tumoral, où certains types de cellules apparaissent pour la première fois pendant le développement des organes et réapparaissent plus tard dans cancer. La «réapparition» de cellules de type fœtal fournit l’environnement idéal pour la croissance tumorale en supprimant le système immunitaire. Nos travaux démontrent l’importance des macrophages embryonnaires dans la croissance tumorale et l’immunosuppression. Cette étude ouvre de nouvelles voies pour comprendre l’origine embryonnaire des cancers et son implication dans la découverte de nouvelles approches thérapeutiques, notamment dans le domaine de l’immunothérapie.

Le Dr Florent Ginhoux, scientifique et chercheur principal principal au SIgN, et co-auteur correspondant de l’étude, a déclaré: «Les macrophages sont l’une des premières cellules immunitaires à apparaître au cours du développement, car leur raison d’être est de fournir des organes et des tissus adéquats. entretien. Ces macrophages embryonnaires sont dotés de propriétés immunosuppressives car une inflammation trop précoce serait préjudiciable au bon développement des tissus fœtaux. Nos travaux révèlent que les cellules tumorales exploitent la raison d’être des macrophages embryonnaires pour leur propre croissance, en recréant un environnement artificiel de type fœtal et en faisant remonter les macrophages «  dans le temps  » imitant les premiers paramètres de développement. Cette étude aidera à comprendre l’importance de l’ontogénie des macrophages dans le développement du cancer et ouvrira de nouvelles stratégies pour éradiquer le cancer.

Le professeur Pierce Chow, clinicien-scientifique et chirurgien du foie au NCCS, chercheur principal du programme phare du NMRC TCR sur le cancer du foie et co-auteur correspondant de l’étude, a déclaré: «Cette étude fournit une confirmation mécaniste de ce que de nombreux spécialistes du cancer du foie soupçonnaient. – la régression vers un état fœtal permet au CHC de se développer de manière agressive. Les résultats ouvrent potentiellement de nouvelles approches dans la prévention et le traitement du CHC. C’est aussi une vitrine de ce que la recherche collaborative multidisciplinaire entre cliniciens-scientifiques de différentes spécialités et scientifiques aux expertises différentes peut réaliser.

Le professeur Chow, qui est également directeur de programme à la Duke-NUS Medical School, a ajouté qu’il pourrait inclure l’enquête sur les protéines découvertes par cette étude dans une étude de cohorte prospective de patients à haut risque de développer un cancer du foie, qui devrait commencer à la fin 2020.

Le professeur Jerry Chan, clinicien-scientifique et consultant principal au département de médecine de la reproduction du KKH et co-auteur de l’étude, a déclaré: «À l’échelle mondiale, les cas de cancer ont augmenté rapidement au fil des ans. Comprendre le comportement de la façon dont les cellules cancéreuses reprogramment leur environnement pour simuler un environnement fœtal, et ainsi favoriser leur croissance et éviter la destruction immunitaire, peut être la clé du développement d’un remède. KKH est fier de contribuer à cette nouvelle découverte grâce à une expertise sous-jacente dans le développement du système immunitaire fœtal, en collaboration avec A * STAR et d’autres.

Le professeur William Hwang, directeur médical du NCCS, a déclaré: «En effet, la collaboration multi-institutionnelle a permis à l’équipe de tirer parti de l’expertise de chacun, menant à la découverte de la reprogrammation onco-fœtale dans le cancer du foie. Je suis heureux que nous ayons fait un pas de plus vers la compréhension et le traitement du cancer du foie.

Le professeur Patrick Tan, directeur exécutif du SIG, a déclaré: «La découverte de la reprogrammation onco-fœtale dans les tumeurs hépatiques ouvre de nouvelles voies pour étudier ce processus dans d’autres cancers et maladies inflammatoires. Ce travail démontre également le pouvoir de la génomique unicellulaire et spatiale dans la découverte de connaissances biologiques fondamentales. C’est un véritable exemple de «SG United» où des scientifiques des différentes institutions de Singapour ont formé une équipe pour découvrir de nouveaux processus biologiques ayant des implications translationnelles dans la clinique.