Coronavirus : Les vibrations des protéines de coronavirus peuvent jouer un rôle dans l’infection | Nouvelles du MIT

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Quand quelqu’un a du mal à ouvrir une serrure avec une clé qui ne semble pas tout à fait fonctionner, secouer un peu la clé aidera parfois. Maintenant, une nouvelle recherche du MIT suggère que les coronavirus, y compris celui qui cause Covid-19, peuvent utiliser une méthode similaire pour inciter les cellules à laisser les virus à l’intérieur. Les résultats pourraient être utiles pour déterminer à quel point les différentes souches ou mutations de coronavirus peuvent être dangereuses et pourraient indiquer une nouvelle approche pour le développement de traitements.

Les études sur la façon dont les protéines de pointe, qui donnent aux coronavirus leur apparence distincte en forme de couronne, interagissent avec les cellules humaines impliquent généralement des mécanismes biochimiques, mais pour cette étude, les chercheurs ont adopté une approche différente. À l’aide de simulations atomistiques, ils ont examiné les aspects mécaniques de la façon dont les protéines de pointe se déplacent, changent de forme et vibrent. Les résultats indiquent que ces mouvements vibrationnels pourraient expliquer une stratégie utilisée par les coronavirus, qui peut tromper un mécanisme de verrouillage à la surface de la cellule en laissant le virus à travers la paroi cellulaire afin qu’il puisse détourner les mécanismes de reproduction de la cellule.

L’équipe a découvert une forte relation directe entre le taux et l’intensité des vibrations des pointes et la facilité avec laquelle le virus pouvait pénétrer dans la cellule. Ils ont également trouvé une relation opposée avec le taux de mortalité d’un coronavirus donné. Parce que cette méthode est basée sur la compréhension de la structure moléculaire détaillée de ces protéines, les chercheurs disent qu’elle pourrait être utilisée pour cribler des coronavirus émergents ou de nouvelles mutations de Covid-19, afin d’évaluer rapidement leur risque potentiel.

Les résultats, par le professeur de génie civil et environnemental du MIT Markus Buehler et l’étudiant diplômé Yiwen Hu, sont publiés aujourd’hui dans la revue Matière.

Toutes les images que nous voyons du virus SARS-CoV-2 sont un peu trompeuses, selon Buehler. «Le virus ne ressemble pas à ça», dit-il, car en réalité, toute la matière à l’échelle nanométrique des atomes, des molécules et des virus «est en mouvement et vibre continuellement. Ils ne ressemblent pas vraiment à ces images d’un livre de chimie ou d’un site Web. »

Le laboratoire de Buehler est spécialisé dans la simulation atome par atome de molécules biologiques et de leur comportement. Dès que Covid-19 est apparu et que des informations sur la composition protéique du virus sont devenues disponibles, Buehler et Hu, un doctorant en génie mécanique, se sont mis en action pour voir si les propriétés mécaniques des protéines jouaient un rôle dans leur interaction avec l’homme. corps.

Les minuscules vibrations à l’échelle nanométrique et les changements de forme de ces molécules de protéines sont extrêmement difficiles à observer expérimentalement, de sorte que les simulations atomistiques sont utiles pour comprendre ce qui se passe. Les chercheurs ont appliqué cette technique pour examiner une étape cruciale de l’infection, lorsqu’une particule virale avec ses pics protéiques se fixe à un récepteur de cellule humaine appelé récepteur ACE2. Une fois que ces pointes se lient au récepteur, cela déverrouille un canal qui permet au virus de pénétrer dans la cellule.

Ce mécanisme de liaison entre les protéines et les récepteurs fonctionne quelque chose comme un verrou et une clé, et c’est pourquoi les vibrations sont importantes, selon Buehler. «Si c’est statique, c’est juste que ça va ou ça ne va pas», dit-il. Mais les pics de protéines ne sont pas statiques; «Ils vibrent et changent légèrement de forme en continu, et c’est important. Les touches sont statiques, elles ne changent pas de forme, mais que se passe-t-il si vous aviez une clé qui change continuellement de forme – elle vibre, elle bouge, elle se transforme légèrement? Ils vont s’adapter différemment en fonction de leur apparence au moment où nous mettons la clé dans la serrure.

Plus la «clé» peut changer, raisonnent les chercheurs, plus il y a de chances de trouver un ajustement.

Buehler et Hu ont modélisé les caractéristiques vibrationnelles de ces molécules de protéines et leurs interactions, à l’aide d’outils analytiques tels que «l’analyse en mode normal». Cette méthode permet d’étudier la manière dont les vibrations se développent et se propagent, en modélisant les atomes comme des masses ponctuelles reliées les unes aux autres par des ressorts qui représentent les différentes forces agissant entre eux.

Ils ont constaté que les différences dans les caractéristiques vibrationnelles étaient fortement corrélées aux différents taux d’infectivité et de létalité des différents types de coronavirus, tirés d’une base de données mondiale des nombres de cas confirmés et des taux de létalité. Les virus étudiés comprenaient le SRAS-CoV, le MERS-CoV, le SATS-CoV-2 et une mutation connue du virus SARS-CoV-2 qui est de plus en plus répandue dans le monde. Cela fait de cette méthode un outil prometteur pour prédire les risques potentiels des nouveaux coronavirus qui émergent, comme ils le feront probablement, dit Buehler.

Dans tous les cas qu’ils ont étudiés, dit Hu, une partie cruciale du processus est la fluctuation vers le haut d’une branche de la molécule de protéine, ce qui permet de la rendre accessible pour se lier au récepteur. «Ce mouvement est d’une importance fonctionnelle significative», dit-elle. Un autre indicateur clé a à voir avec le rapport entre deux mouvements vibrationnels différents dans la molécule. «Nous constatons que ces deux facteurs montrent une relation directe avec les données épidémiologiques, l’infectiosité du virus et aussi la létalité du virus», dit-elle.

Les corrélations qu’ils ont trouvées signifient que lorsque de nouveaux virus ou de nouvelles mutations des virus existants apparaissent, «vous pouvez les filtrer d’un point de vue purement mécanique», dit Hu. «Vous pouvez simplement regarder les fluctuations de ces protéines de pointe et découvrir comment elles peuvent agir sur le plan épidémiologique, comme le degré d’infection et la gravité de la maladie.»

Potentiellement, ces résultats pourraient également fournir une nouvelle avenue pour la recherche sur les traitements possibles pour Covid-19 et d’autres maladies à coronavirus, dit Buehler, spéculant qu’il serait possible de trouver une molécule qui se lierait aux protéines de pointe d’une manière qui se rigidifierait eux et limiter leurs vibrations. Une autre approche pourrait consister à induire des vibrations opposées pour annuler les vibrations naturelles dans les pointes, de la même manière que les écouteurs à réduction de bruit suppriment les sons indésirables.

À mesure que les biologistes en apprennent davantage sur les différents types de mutations qui se produisent dans les coronavirus et identifient les zones des génomes les plus susceptibles de changer, cette méthodologie pourrait également être utilisée de manière prédictive, dit Buehler. Les types de mutations les plus susceptibles d’émerger pourraient tous être simulés, et celles qui ont le potentiel le plus dangereux pourraient être signalées afin que le monde puisse être alerté pour surveiller tout signe de l’émergence réelle de ces souches particulières. Buehler ajoute: «La mutation G614, par exemple, qui domine actuellement la propagation du Covid-19 dans le monde, devrait être légèrement plus contagieuse, selon nos résultats, et légèrement moins mortelle.»

Mihri Ozkan, professeur de génie électrique et informatique à l’Université de Californie à Riverside, qui n’était pas connecté à cette recherche, affirme que cette analyse «souligne la corrélation directe entre les caractéristiques nanomécaniques et la létalité et le taux d’infection du coronavirus. Je pense que son travail fait avancer considérablement le domaine pour trouver des informations sur les mécanismes des maladies et des infections. »

Ozkan ajoute que «si dans les conditions environnementales naturelles, la flexibilité globale et les ratios de mobilité prédits dans ce travail se produisent, l’identification d’un inhibiteur efficace qui peut verrouiller la protéine de pointe pour empêcher la liaison pourrait être un Saint Graal de la prévention des infections par le SRAS-CoV-2, dont nous avons tous désespérément besoin.

La recherche a été soutenue par le MIT-IBM Watson AI Lab, l’Office of Naval Research et les National Institutes of Health.