Coronavirus : En course pour développer un traitement contre les coronavirus, Regeneron voit une piste intérieure

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TARRYTOWN, N.Y. – Le nouveau coronavirus est arrivé sur le campus tentaculaire de Regeneron Pharmaceuticals comme n'importe quel autre colis.

À l'intérieur d'une boîte en carton, expédiée aux scientifiques de l'entreprise, se trouvait un petit tube. Et à l'intérieur, il y avait un fragment de code génétique appartenant à 2019-nCoV, l'agent infectieux qui a tué plus de 400 personnes depuis le début de l'épidémie en Chine. Parce qu'il ne s'agissait que d'un extrait du génome complet, le virus n'était pas réellement infectieux.

Cela n’a pas non plus été difficile à obtenir. L'expéditeur était l'un des nombreux fournisseurs qui fouetteront des génomes synthétiques moyennant des frais – un processus qui, pour les sociétés de biotechnologie, est devenu presque aussi banalisé que la livraison de nourriture.

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"Vous ne pouvez pas l'obtenir sur Amazon", a déclaré avec un sourire Christos Kyratsous, vice-président de la recherche sur les maladies infectieuses de la société. "

Ce qui se passe maintenant avec le virus est encore une histoire en cours d'écriture. Comme un certain nombre d’autres sociétés biopharmaceutiques, la réponse de Regeneron à l’épidémie a été rapide. Vir Biotechnology, une startup basée à San Francisco, travaille également au développement d'un traitement. Johnson & Johnson et d'autres espèrent développer des vaccins. Le fabricant de médicaments Gilead Sciences a déjà expédié un médicament expérimental en Chine pour voir s'il pourrait agir contre le virus.

Malgré la réponse, le développement de médicaments ou de vaccins pendant une épidémie peut être tortueux, et les premières données scientifiques ne fournissent généralement que les indices les plus infimes quant à la réussite ou non des travaux ultérieurs. Si l'histoire est un guide, la plupart des efforts lancés ces derniers jours échoueront finalement – pour un certain nombre de raisons.

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Christos Kyratsous, vice-président de Regeneron pour la recherche sur les maladies infectieuses et les technologies de vecteur viral, dans l'un des laboratoires de l'entreprise. Erica Yoon pour STAT

L'un d'eux est que ce qui fonctionne chez les souris de laboratoire échoue souvent chez de vraies personnes. Mais c'est là que Regeneron – une entreprise de 38 milliards de dollars qui a conçu un traitement contre le virus Ebola – pense qu'il a une longueur d'avance.

Il y a des décennies, la société a décidé de plier la courbe du développement de médicaments en créant génétiquement une souris pour qu'elle ait un système immunitaire entièrement humain. Cela signifie que si vous l'injectez avec un agent étranger, il générera des anticorps humains pour combattre l'infection perçue. L'un de ces anticorps est devenu Eylea, le traitement à succès de Regeneron pour la dégénérescence maculaire, et un autre est devenu Dupixent, le médicament contre l'eczéma de plusieurs milliards de dollars de la société.

Maintenant, Regeneron parie que ses souris chimériques peuvent passer en 2019-nCoV.

Le processus a commencé le mois dernier, lorsque des scientifiques en Chine ont séquencé le virus et téléchargé leurs résultats dans des archives open source. De retour à Tarrytown, les scientifiques de Regeneron l'ont copiée-collée dans un logiciel d'analyse du génome et ont commencé à parcourir la séquence à la recherche de la clé que le nCoV 2019 utilise pour déverrouiller et infecter les cellules humaines.

Tout comme les agents pathogènes pandémiques SRAS et MERS, chaque virus individuel du 2019-nCoV s'appuie sur une protéine de «pointe» de surface pour contourner les défenses cellulaires – et provoquer une infection. Tout traitement éventuel devrait empêcher cette protéine d'atteindre sa cible.

Regeneron s'est donc concentré sur l'extrait du génome du virus qui code pour le pic, qui se résumait à environ 10% des quelque 30000 paires de bases qui composent 2019-nCoV, a déclaré Kristen Pascal, spécialiste principale de la R&D. Et puis il a passé sa commande.

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Une petite partie d'une séquence de référence du coronavirus complet correspondait aux côtés de deux échantillons d'ADN réels séquencés par Regeneron. Erica Yoon pour STAT

Environ une semaine et demie plus tard, le tube est arrivé par la poste et les scientifiques de Regeneron ont effacé leurs calendriers. Au cours de longues journées et d'un week-end non observé, ils ont cloné le code producteur de pointes et l'ont utilisé pour «décorer» la surface de certaines particules autrement inoffensives, a déclaré Kyratsous. Cela a créé un pseudo-virus qui imiterait la biologie des cellules pénétrantes de 2019-nCoV mais laisserait de côté sa capacité de se répliquer et de provoquer des maladies.

Et c’est là que les souris entrent en jeu. Les scientifiques de Regeneron sont en train de les immuniser avec le pseudo-virus recouvert de pointes, générant des anticorps qui empêcheront le coronavirus de pénétrer dans les cellules.

Le processus prendra des semaines et aboutira probablement à des milliers d'anticorps avec de légères variations, a déclaré Kyratsous. Une fois cela fait, Regeneron organisera une cuisson interne, criblant chaque anticorps pour isoler uniquement les plus puissants.

Les gagnants seront testés contre des modèles animaux de 2019-nCoV, mais ils doivent d'abord grandir.

"Le jour où nous déciderons d'un anticorps au plomb, c'est le jour où nous pourrons commencer", a déclaré Hanne Bak, chef de la division de fabrication préclinique de Regeneron.

En bas de certains des laboratoires de Regeneron se trouve une opération de fabrication sur place, une brasserie biotechnologique où rangée après rangée de bioréacteurs brillants abritent les cellules génétiquement modifiées qui produisent des anticorps thérapeutiques.

Là, les scientifiques décongeleront un flacon de cellules gelées et les placeront dans une machine oscillante appelée bioréacteur à ondes, qui bascule d'avant en arrière comme s'il essayait d'amadouer les cellules pour qu'elles dorment. De là, les usines d'anticorps passent par des bioréacteurs de plus en plus grands, un processus d'une semaine qui produit suffisamment de médicament pour les études animales requises.

Si des anticorps 2019-nCoV passent aux essais cliniques, la saga se poursuit dans les installations de fabrication de Regeneron, dans les États-Unis, équipées de l'échelle nécessaire pour fabriquer des médicaments humains.

Au final, l'entreprise espère disposer d'une poignée d'anticorps pouvant être conditionnés en cocktail.

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Bioréacteurs sur le site de fabrication de Regeneron à Tarrytown. Erica Yoon pour STAT

"Vous voulez des anticorps qui se lient à la même cible, mais ne vous faites pas concurrence", a déclaré Kyratsous. "Si vous utilisez plus d'un anticorps, vous augmentez les chances que votre traitement fonctionne toujours à mesure que le virus évolue."

Regeneron a adopté la même approche la dernière fois qu'il a brisé le verre de son processus de réponse aux épidémies, une expérience qui donne à la fois de l'espoir à l'effort 2019-nCoV et souligne pourquoi les pandémies peuvent être périlleuses pour le développement de médicaments.

En 2014, alors qu'Ebola ravageait l'Afrique de l'Ouest, Regeneron a utilisé ses souris chimériques pour trouver des anticorps contre le virus. Environ 10 mois plus tard, avec le soutien de la Federal Biomedical Advanced Research and Development Authority, Regeneron avait mis au point EB3, un cocktail de trois anticorps prêt à être testé sur l'homme.

Mais le monde n'était pas prêt pour Regeneron. L'épidémie avait disparu à la fin de 2015, laissant EB3 sur le plateau.

Trois ans plus tard, lorsque le virus a explosé en République démocratique du Congo, Regeneron a expédié des doses d'EB3 pour un essai clinique historique. Les résultats ont été spectaculaires: environ 65% des patients qui ont reçu une thérapie unique de Regeneron ont survécu à leurs infections, contre 33% dans l’épidémie dans son ensemble.

La vitesse et l'efficacité d'EB3 sont ce que Regeneron espère reproduire en 2019-nCoV, même s'il y a peu d'espoir de retour sur son investissement. Comme pour Ebola, BARDA soutient les derniers efforts et Regeneron vise à reproduire ce délai de 10 mois. Mais tout comme la dernière fois, l’avenir incertain de la flambée pourrait rendre un traitement inutile au moment où il est prêt à être utilisé. Et même si le coronavirus persiste, l'imprévisibilité du développement de médicaments pourrait laisser Regeneron sans rien à montrer pour ses efforts.

"Ce n'est pas une entreprise à but lucratif", a déclaré Kyratsous. «Nous ne commençons jamais un projet ici en disant:« Oh, mon Dieu, c'est une excellente opportunité commerciale. Faisons le.'"