Coronavirus : Comment les coronavirus provoquent une infection – du rhume à la pneumonie mortelle

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Le nouveau coronavirus 2019 (2019-nCoV) à l'origine de l'épidémie en cours – que l'Organisation mondiale de la santé a déclaré une urgence de santé publique internationale – a été nommé d'après la famille de virus à laquelle il appartient. Le terme «coronavirus» était peut-être initialement inconnu de beaucoup, mais presque tout le monde a rencontré des formes plus légères de ces virus, dont quatre souches provoquent environ un cinquième des cas de rhume courants. D'autres types provoquent des maladies endémiques dans certaines populations animales. Mais jusqu'à il y a moins de deux décennies, toutes les variétés humaines connues causaient une maladie si bénigne que la recherche sur les coronavirus était en quelque sorte un remous.

Tout a changé en 2003, lorsque l'agent pathogène à l'origine de l'épidémie de SRAS (syndrome respiratoire aigu sévère) en Chine a été identifié comme étant un coronavirus. «Tout le monde sur le terrain a été choqué», explique la microbiologiste Susan Weiss de l'Université de Pennsylvanie. «Les gens ont commencé à se soucier vraiment de ce groupe de virus.» Cette épidémie aurait commencé lorsqu'un coronavirus est passé des animaux – très probablement des chats civettes – aux humains, entraînant un type de maladie appelée zoonose. La propension de ces virus à de tels sauts a été soulignée en 2012, lorsqu'un autre virus est passé des chameaux aux humains, provoquant le MERS (syndrome respiratoire du Moyen-Orient). Cette maladie a tué 858 personnes à ce jour, principalement en Arabie saoudite, ce qui représente environ 34% des personnes infectées.

Le SRAS, le MERS et le nouveau coronavirus sont presque tous originaires de chauves-souris. L'analyse la plus récente du génome 2019-nCoV a révélé qu'il partage 96% de son ARN avec un coronavirus précédemment identifié dans une espèce de chauve-souris spécifique en Chine. «Ces virus flottent depuis longtemps dans les chauves-souris» sans écoeurer les animaux, explique le microbiologiste Stanley Perlman de l'Université de l'Iowa. Mais aucune chauve-souris n'était vendue sur le marché aux animaux de Wuhan, en Chine, où l'épidémie actuelle aurait commencé, ce qui suggère qu'une espèce hôte intermédiaire était probablement impliquée. Cette situation semble être une caractéristique commune de ces épidémies. Ces hôtes peuvent augmenter la diversité génétique des virus en facilitant des mutations plus ou différentes.

Mais quoi est un coronavirus? Qu'est-ce qui détermine si, quand et comment il saute aux humains et à quel point il sera infectieux? Et qu'est-ce qui fait la différence entre un cas de reniflement et une maladie mortelle? Depuis que ces virus sont apparus pour la première fois comme une menace grave pour la santé mondiale, les chercheurs ont étudié leur biologie moléculaire afin de répondre à ces questions.

Anatomie d'un coronavirus

Les coronavirus sont des virus à ARN simple brin enveloppés, ce qui signifie que leur génome est constitué d'un brin d'ARN (plutôt que d'ADN) et que chaque particule virale est enveloppée dans une «enveloppe» protéique. Les virus font tous fondamentalement la même chose: envahir un cellule et coopter certains de ses composants pour faire de nombreuses copies d'eux-mêmes, qui infectent ensuite d'autres cellules. Mais la réplication de l'ARN n'a généralement pas les mécanismes de correction d'erreur que les cellules utilisent lors de la copie d'ADN, de sorte que les virus à ARN font des erreurs lors de la réplication. Les coronavirus ont les génomes les plus longs de tous les virus à ARN – composés de 30 000 lettres ou bases – et plus un agent pathogène se copie, plus il y a d'occasions d'erreurs. Le résultat est que ces virus mutent très rapidement. Certaines de ces mutations peuvent conférer de nouvelles propriétés, telles que la capacité d'infecter de nouveaux types de cellules, voire de nouvelles espèces.

Une particule de coronavirus se compose de quatre protéines structurales: la nucléocapside, l'enveloppe, la membrane et la pointe. La nucléocapside forme le noyau génétique, encapsulé dans une boule formée par l'enveloppe et les protéines membranaires. La protéine de pointe forme des protubérances en forme de club qui dépassent sur toute la balle, ressemblant à une couronne ou à la couronne solaire – d'où son nom. Ces saillies se lient aux récepteurs des cellules hôtes, déterminant les types de cellules – et donc la gamme d'espèces – que le virus peut infecter.

La principale différence entre les coronavirus qui provoquent un rhume et ceux qui provoquent une maladie grave est que les premiers infectent principalement les voies respiratoires supérieures (le nez et la gorge), tandis que les seconds se développent dans les voies respiratoires inférieures (les poumons) et peuvent entraîner pneumonie. Le virus du SRAS se lie à un récepteur appelé ACE2, et le MERS se lie à un appelé DPP4 – tous deux se trouvent dans les cellules pulmonaires, entre autres. Des différences dans la distribution de ces récepteurs dans les tissus et les organes peuvent expliquer les différences entre les deux maladies, comme le fait que le MERS est plus mortel que le SRAS et présente des symptômes gastro-intestinaux plus importants. Le MERS n'est cependant pas extrêmement infectieux, ce qui peut également être un trait lié aux récepteurs. «Le DPP4 est exprimé (fortement) dans les bronches inférieures (voies respiratoires menant aux poumons), vous devez donc faire entrer un grand nombre de virus, car nos voies respiratoires sont très efficaces pour filtrer les agents pathogènes», explique la virologue Christine Tait-Burkard de l'Université d'Edimbourg. "Vous avez besoin d'une exposition prolongée et intense (pour atteindre les poumons), c'est pourquoi nous voyons des gens qui travaillent en étroite collaboration avec des chameaux tomber malades."

Inversement, comme les agents pathogènes peuvent entrer et sortir plus facilement des voies respiratoires supérieures, les virus qui s'y répliquent sont plus infectieux. De plus, «la capacité de se répliquer à différentes températures fait une grande différence, car les voies respiratoires supérieures sont plus fraîches», explique Tait-Burkard. "Si le virus est plus stable à ces températures, il ne va pas dans les voies respiratoires inférieures." Les voies respiratoires inférieures sont également un environnement plus biochimiquement et immunologiquement hostile, ajoute-t-elle. L'analyse de 2019-nCoV suggère fortement que le nouveau virus, comme le SRAS, utilise ACE2 pour pénétrer dans les cellules. Cette observation cadrerait avec le fait qu'il semble, jusqu'à présent, être moins mortel que le MERS (le taux de mortalité actuel estimé pour le nouveau coronavirus semble être d'environ 2 pour cent, mais ce chiffre peut changer à mesure que l'épidémie se développe et que plus de cas sont détectée).

Cependant, l'image devient rapidement complexe, car les virus qui utilisent le même récepteur peuvent entraîner des maladies radicalement différentes. Un coronavirus humain appelé NL63 se lie au même récepteur que le SRAS mais ne provoque que des infections des voies respiratoires supérieures, tandis que le SRAS infecte principalement les voies respiratoires inférieures. "Pourquoi, nous ne savons pas", dit Perlman. Une autre curiosité est que le récepteur ACE2 est répandu dans le cœur, mais le SRAS n'infecte pas les cellules cardiaques. «C'était une indication claire que d'autres récepteurs, ou co-récepteurs, sont également impliqués», explique le biologiste moléculaire Burtram Fielding de l'Université de Western Cape en Afrique du Sud. La liaison du virus à un récepteur n'est que la première étape du processus d'entrée cellulaire. Lorsqu'un virus se lie à une cellule hôte, il commence à se transformer et d'autres protéines virales peuvent se lier à d'autres récepteurs. "Pour l'efficacité de l'entrée, ce n'est pas seulement le seul récepteur principal", explique Fielding. "Il pourrait y en avoir d'autres aussi."

Course aux armements du système immunitaire

Une autre caractéristique importante des coronavirus est leurs protéines «accessoires», qui semblent être impliquées dans l’évitement de la réponse immunitaire innée de l’hôte – la première ligne de défense du corps. La réponse est déclenchée lorsqu'une cellule détecte un envahisseur et libère des protéines appelées interférons, qui interfèrent avec la réplication du pathogène. Les interférons déclenchent des cascades d'activité antivirale, depuis l'arrêt de la synthèse des protéines de l'hôte jusqu'à l'induction de la mort cellulaire. Malheureusement, la plupart de ces processus sont également mauvais pour l'hôte. "Une grande partie de la maladie qui est causée est en fait la réaction immunitaire – l'inflammation – et les choses destructrices induites par les virus", dit Weiss. «Cela déterminera également la virulence d'un virus: quelle quantité de réponse immunitaire destructrice induit-il, par opposition à une simple protection?» Cet aspect explique également pourquoi les conditions médicales sous-jacentes sont si importantes. La plupart des personnes décédées à ce jour du nouveau coronavirus "présentaient des comorbidités, comme des maladies auto-immunes ou des infections secondaires, qui peuvent devenir beaucoup plus répandues une fois que notre système immunitaire inné est occupé à combattre un virus", explique Tait-Burkard. "C’est pourquoi l’important est de traiter les gens pour des comorbidités et de leur donner des antibiotiques pour empêcher les infections bactériennes de s’installer."

Bien sûr, le but de la réponse immunitaire est d'éliminer les envahisseurs, de sorte que les virus possèdent des contre-mesures. Ce trait semble être ce qui diffère le plus parmi les divers coronavirus. "Ces virus sont étroitement liés, mais ils ont différentes protéines accessoires", dit Weiss, ajoutant qu'ils "ont évolué pour arrêter divers aspects de cette réponse (immunitaire innée)". Certains chercheurs pensent que les chauves-souris hébergent des coronavirus parce qu'elles ne réponse immunitaire intense que les humains font. «De nombreuses molécules de signalisation qui alertent notre système immunitaire sont supprimées chez les chauves-souris, afin qu’elles ne tombent pas malades», explique Tait-Burkard. Plutôt que de réagir, les chauves-souris maintiennent une réponse constante de bas niveau, ce qui peut contribuer à l'évolution des virus. "(Les chauves-souris) ont une expression constante des interférons, qui sélectionne les virus qui sont bons pour échapper à cette réponse", explique Tait-Burkard. «Les chauves-souris sont donc de très bons vaisseaux de sélection pour les virus qui se cachent très bien.»

Cependant, les protéines accessoires sont loin d'être entièrement comprises. «Ils peuvent être supprimés de certains virus sans aucun effet sur la capacité du virus à se développer», explique Perlman. "On pourrait penser: si vous aviez une protéine qui était essentielle pour contrer la réponse immunitaire, si vous la retiriez, la réponse immunitaire gagnerait – et ce n'est pas nécessairement le cas." Certains chercheurs pensent que les protéines accessoires influencent la façon dont les coronavirus sont mortels. Il y a eu des études sur le SRAS dans lesquelles l'élimination d'une protéine accessoire n'a pas changé l'efficacité de la réplication du virus, mais elle est devenue moins pathogène. «Beaucoup de virus seraient encore produits, mais ils semblaient moins nocifs», explique Fielding.

Les coronavirus possèdent une certaine capacité à corriger les erreurs génétiques, mais il néglige certaines régions de leur génome, dit Tait-Burkard. Par conséquent, deux sections, en particulier, sont particulièrement sujettes aux mutations: celles qui codent pour la protéine de pointe et les régions protéiques accessoires. «Dans ces deux domaines, les coronavirus permettent beaucoup d'erreurs, ce qui entraîne leur évolution, car ils parviennent à se lier à de nouveaux récepteurs et à échapper à la réponse immunitaire de nouveaux systèmes», explique Tait-Burkard, «c'est pourquoi les coronavirus sont si bons à sauter d'espèce en espèce.